Презентацията се зарежда. Моля, изчакайте

Презентацията се зарежда. Моля, изчакайте

Автоинфламаторни синдроми- отвъд хоризонта на познатото

Сходни презентации


Презентация по темата: "Автоинфламаторни синдроми- отвъд хоризонта на познатото"— Препис на презентация:

1 Автоинфламаторни синдроми- отвъд хоризонта на познатото
Автоинфламаторни синдроми- отвъд хоризонта на познатото Б. Върбанова МУ”Проф. Д-р Параскев Стоянов”-Варна Катедра Педиатрия

2

3 Възпаление Локализиран (или генерализиран) защитен отговор с цел отстраняване на увреждащ фактор или увредена тъкан. Включва серия от комплексни реакции водещи до: Дилатация на съдове, увеличен кръвоток и пропускливост Ексудация на течности, вкл. плазмени протеини Левкоцитна миграция на мястото на възпалението Участие на каскада от про-инфламаторни молекули и рецептори

4

5 Остро Хронично Авто имунитет Авто инфламация

6 Епохални открития в имунологията
1880 г - Robert Koch открива забавения тип свръхчувствителност 1883 година - Илья Мечников определя значението на фагоцитозата за имунитета 1897 г - Paul Erlich създава теорията за страничните вериги и обяснява действието на антителата. Въвежда понятието “horror autotoxicus”, с което определя състояния на тъканна деструкция в резултат на активация на имунната система поради дефект в диференциацията на свои и чужди антигени.

7 Автоимунитет Автоагресивно възпаление, където аберентни дендритни клетки, В- и Т- лимфоцити и реакции в първичните и вторични лимфоидни органи водят до нарушаване на толеранса с развитие на имунна реактивност към собствени тъкани. Специфичният (адаптивен) имунен отговор играе доминираща роля за клиничната изява на заболяването. Орган-специфични автоантитела могат да предхождат клиничната проява с години и да се манифестират преди тъканната увреда.

8 Проблеми на концепцията за автоимунитет
Защо при някои автоимунни заболявания не се установяват автоантитела и/или HLA-асоциации ? Защо при тумори - клетки със силна експресия на чужди антигени не се развива имунна реакция? Защо в организма съществуват автореактивни лимфоцити, които не предизвикват заболяване?

9 И НЕСПЕЦИФИЧЕН ИМУНЕН ОТГОВОР
АВТОИМУНИТЕТ И НЕСПЕЦИФИЧЕН ИМУНЕН ОТГОВОР Още в края на 19-ти век Мечников счита, че фагоцитите имат по-голямо значение за имунитета от серумните фактори (или антитела) и са отговорни за възпалителните тъканни реакции срещу чужди антигени . В последните години се установи голямото значение на механизмите на неспецифичния (innate) имунен отговор при автоагресивно възпаление. Нещо повече, при някои състояния тези механизми доминират над специфичния (адаптивен) имунен отговор.

10 АВТОИМУНИТЕТ И НЕСПЕЦИФИЧЕН ИМУНЕН ОТГОВОР Теория на опасните сигнали
АВТОИМУНИТЕТ И НЕСПЕЦИФИЧЕН ИМУНЕН ОТГОВОР Теория на опасните сигнали “Теорията за опасните сигнали” подчертава, че при необходимост от индуциране на ефективен имунен отговор срещу опасни сигнали, било то от екзогенен или ендогенен произход, самата диференциация на свое от чуждо е по- малко важна за организма от непосредствената заплаха. Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self. Science. 2002;296:301–305

11 И НЕСПЕЦИФИЧЕН ИМУНЕН ОТГОВОР
АВТОИМУНИТЕТ И НЕСПЕЦИФИЧЕН ИМУНЕН ОТГОВОР Хроничен оксидативен стрес, TLR и автоагресия Pattern recognition theory - Претоварването с антигенни детерминанти от един или повече инфекциозни агенти води до стрес, който активира TLRs ( разпознаващи pathogen-associated molecular patterns) на макрофагите. Free radical theory of autoimmunity - Оксидативният стрес с отделяне на реактивен кислород и азотни метаболити свръх-активира АРС, които секретират проинфламаторни цитокини, активират ко-стимулаторните молекули и автореактивни клетки. Pattern recognition theory Medzhinov R , Science 2002; 296, Free radical theory of autoimmunity Subburaj Kannan Theoretical Biology and Medical Modelling 2006, 3:22     

12 организмът да загуби способност да диференцира свои от чужди.
Така при някои състояния, произвеждайки ефективен имунен отговор към опасните сигнали от некротичните или “стресирани” клетки, е възможно организмът да загуби способност да диференцира свои от чужди.

13 Автоинфламация

14 Автоинфламация Автоагресивно възпаление, където локалните фактори на местата предразположени към заболяване водят до активация на неспецифичния (innate) имунен отговор. Свързано е с активация на макрофаги и неутрофили и води до таргетна тъканна увреда. Различни механизми от тези на автоимунитета- липса на автоантитела и антиген- специфични Т- лимфоцити

15 Автоимунитет vs Автоинфламация
Автоинфламаторни заболявания Автоимунни заболявания Активация на неспецифичния имунен отговор специфичния имунен отговор Фактори определящи проявите на заболяване Локални тъканни фактори в предразположени места: травма, некроза, механични фактори, бактерии или техни компоненти Процеси в първичните и вторични лимфоидни тъкани и костния мозък Клетъчна основа Експресия определена от клетки на неспецифичния имунен отговор, вкл. неутрофили, макрофаги и неимунни клетки. Експресия определена от фактори определящи В- и Т-клетъчната активност. Имунологична основа Нарушение на функциите на неспецифичния имунен отговор вкл. нарушения на сигнални функции на проинфламаторни цитокини, локални тъканни нарушния и др. Генетични мутации засягат тези клетки и молекули Нарушения на механизми на специфичния имунен отговора- автоантитела и специфични Т- лимфоцити Генетични мутации засягат тези клетки или тимусната селекция.

16 Автоимунитет vs Автоинфламация

17 Развитие на концепцията за автоинфламация
Проучванията на наследствените периодични трески (FMF, TRAPS, HIDS и др.) довежда до откритието на мутации в TNF1 –рецептора и нарушения в пътищата на неспецифичния имунен отговор като абнормна сигнална функция на ключови цитокинови пътища - на TNF и IL-1ß. Липсата на автоимунни механизми в патогенезата на тези заболявания води до предложението от Daniel Kastner на термина автоинфламация. Този термин първоначално се отнася за моногенни заболявания протичащи с периодични трески. Jérôme Galon и сътр. предлагат и полигенните заболявания, с подобни клинични симптоми и липса на антитела или HLA- асоциации да се наричат автоинфламаторни.

18 Моногенни автоинфламаторни синдроми с периодични трески
Всички са редки Наследствени Най често с дебют в детската възраст Типични клинични прояви: температура, обрив, артрит, серозит и др. Придружени от лабораторни данни за изразено възпаление Отделните заболявания имат специфични симптоми

19

20 Заедно тези гени играят критична роля в регулацията на неспецифичния (вроден) имунитет.

21 Патогенетични механизми
Пиринът и криопиринът са включени в регулацията на IL-1β и влияят върху активността на NF kappa B. Card15/NOD2 има общи домени с криопирина и повишава реактивността към интрацелуларни бактерии. Card15/NOD2 мутации са установени при болест на Crohn и ювенилна саркоидоза- грануломатозно възпаление. PSTPIP1 (мутантен при РАРА) реагира с пирин и регулира неспецифичния имунен отговор.

22 Инфламазомата – сензор за възпалителни стимули

23 Инфламазомопатии

24 Молекулярна патофизиология на автоинфламаторните синдроми
Първоначалното определение на Kastner се отнася за FMF, CAPS и TRAPS Понастоящем са дефинирани 6 категории Нарушения в активацията на IL-1 β (инфламазомопатии) Нарушения в активацията на NF- κB Нарушения в конформационната структура на молекули – AS, TRAPS Нарушения в регулацията на комплемента Нарушения в цитокиновата сигнализация Синдром на активираните макрофаги Kastner DL et al.Ann Rev Immunol 2009

25 Клинична класификация на автоинфламаторните заболявания

26 Клинична класификация на автоинфламаторните заболявания

27 Клинична класификация на автоинфламаторните заболявания

28 Автоинфламаторни заболявания

29 Периодична болест (FMF)

30 Периодична болест/FMF
Най- честото моногенно автоинфламаторно заболяване Начало преди 10 год. възраст при 80% Доминантно унаследяване на мутация MEFV в 16 хромозома Кодира pyrin, супресор на IL-1 Повече от 100 известни мутации Клинична картина- фебрилни епизоди 1-4 дни, артрит, серозити, обриви Пристъпите преминават спонтанно Амилоидоза 5 до 4o% При голяма част от болните лечението с колхицин предотвратява атаките и амилоидоза

31 Случай 1 FMF Момиче от турски произход
Начало на заболяването на 6 годишна възраст Клинична манифестация: епизоди на висока температура дни, придружени от коремна болка, артрит, и кожни обриви по типа на erythema nodosum и еризипелоидни плаки, епизодично диария Диагнозата е потвърдена на 10 г. възраст, назначена терапия с колхицин, която родителите не провеждат На 17 год възраст по повод протиинурия е доказана амилоидоза със сцинтиграфия и бъбречна биопсия. Не се провежда системна терапия. На 18 год възраст - прояви на нефротичен синдром. Доказана бъбречна амилоидоза. На 20 год. възраст -летален изход

32

33 Случай 2 FMF Младеж на 17 г от турски произход
Младеж на 17 г от турски произход Оплакванията датират от 2 год. възраст с епизоди на висока Т до 39 С, силна коремна болка, болки в ставите- глезенни и коленни, със зачервяване и инфилтриране на кожни участъци. Поставена диагноза FMF на 3 год. Започнато лечение с Колхицин на 6 год, от което пристъпите са намалели до 1-3 годишно с продължителност 2-3 дни До момента- без данни за бъбречно засягане

34 Криопиринопатии CIASI/ NALP I/NLRP-3/PYPAF1

35 FCAS/FCU/FACU Фамилна студова уртикария
Начало – под 6 месечна възраст Пристъпи- 8 часа след генерализирана студова експозиция. Локалната не предизвиква реакция, за разлика от студовата уртикария. Продължителност на епизодите- 24часа Температура, профузно изпотяване Уртикариален обрив- сърбящ и парещ (неутрофилна инфилтрация) Полиартралгия и миалгия (без артрит) Конюнктивит Главоболие, Гадене Острофазова реакция Няма мастоцити, нормални мастоцитни медиатори- хистамин, триптаза, не се установяват криоглобулини Hoffman et al (2001)

36

37 Muckle-Wells syndrome
Триада – уртикария, глухота, амилоидоза Начало- юношеска възраст Пристъпите траят часа Температура Уртикариален обрив по торса и крайниците Прогресивно намаление на слуха Артралгии, миалгии Генерализирана лимфаденопатия Рядко серозити Острофазова реакция – често персистира и през асимптоматичните епизоди Амилоидоза Muckle, 1979; Mirault et al, 2006

38 CINCA/NOMID Начало- от периода на новороденото Уртикариален обрив
Температура Периферна лимфаденопатия ЦНС- асептичен менингит, хидроцефалия, ментална ретардация Сензороневрална слухова загуба Атрофия на оптичния нерв Хроничен артрит Дизморфични белези Острофазова реакция, левкоцитоза, анемия Възпалителната активност персистира- няма пристъпи Амилоидоза Prieur AM et al, 1983

39 Случай 3 CINCA Обриви от пероида на новороденото
Висока температура от 2-месечна възраст Менингит на 3- месечна възраст Хидроцефалия Артрит и свръхрастеж на патела и кости Морфологични стигми: светла коса, седловиден нос, набръчкани длани и стъпала и барабанни пръсти Нарушение на слуха Лекостепенна атрофия на зрителния нерв Персистираща възпалителна активност Хроничен стерилен менингит Амилоидоза от 25- годишна възраст Летален изход на 28- годишна възраст

40 Случай 3 CINCA

41 TRAPS Мутация на TNFRI Начало- от първата година до 53г.
Честота на пристъпите- 2-6 годишно с продължителност седмици Температура Мигрираща миалгия с надлежащи еритемни (еризипелоподобни) плаки- моноцитен фасциит. Лезиите са много болезнени, с центрифугална миграция. Артралгии, рядко артрит- големи стави Коремна болка- серозит, води до адхезии, операции Очно засягане- конюнктивит, увеит, ирит По- редки симптоми- плеврални изливи, скротален оток Острофазова реакция , неутрофилия, анемия, тромбоцитоза– персистират и в извънпристъпния период Амилоидоза- до 20% Dode et al, 2002; Hull et al, 2002

42 Хипер IgD синдром- дефицит на мевалонаткиназа
Мутация на мевалонаткиназен ген Начало-първата година от живота, често след имунизация Протичане- много леко до много тежко Пристъпите- <1  седмица с междупристъпен период- няколко месеца Температура, втрисане, изпотяване Обриви Болезнена цервикална лимфаденопатия, хепатоспленомегалия Коремна болка, повръщане, диария- серозит, адхезии Артралгии, миалгии, рядко артрит Орални и генитални афти Физическа и ментална ретардация Дизморфични белези, катаракта ЦНС- симптоми- атаксия, хипотония Острофазова реакция Високи стойности на IgD (>100 IU/ml) и IgA Повишена мевалонова киселина в урината

43 Хроничен рецидивиращ мултифокален остеомиелит (CMRO)
Начало в детска възраст. Генни мутации, предимно върху хромозома 18q, напр. дефект на PSTPIP2 ген. Проявява се с периодични трески, костни болки и костни лезии на различни места в тялото. Децата изпитват силна болка, имат нарушена походка. Обичайните засегнати места са дългите кости на тялото, ключицата и раменния пояс. Гърбът, глезените и ходилата също могат да се засегнат. Костното възпаление е стерилно и не се повлиява от АБ терапия P. J. Hashkes. Autoinflammatory disorders. Rudolph’s Pediatrics

44 Случай 4

45 PAPA синдром Мутация в РSTPIP1 Начало- ранна детска възраст
Пиодерма гангренозум Акне- кистично Стерилен пиогенен артрит- една до 3 стави

46 Blau синдром Фамилна ювенилна системна грануломатоза
Мутантен NOD2/CARD15 ген Начало- първата година Симетричен полиартрит – големи стави, изливи Панувеит, катаракта, глаукома Обрив – кафеникав, залющване P. Sfriso et al Autoimmunity Reviews Volume 12, Issue 1, 2012, Pages 44-51

47 Majeed синдром Хроничен рецидивиращ мултифокален остеомиелит (CMRO)
Вродена дизеритропоетична анемия Неутрофилна дерматоза- Sweet синдром или хронична пустулоза Начало- ранна детска възраст Дефект на LPIN2 ген Изолиран CMRO- дефект на PSTPIP2 ген P. J. Hashkes. Autoinflammatory disorders. Rudolph’s Pediatrics

48 PFAPA Periodic fever, aphthous stomatitis, pharуngitis, adenopathy
Начало - детска възраст Фeбрилни епизоди- около 5 дни Честота- ежемесечно Междупристъпният период- безсимптомен Коремна болка Нарушение в комплементната активация Няма идентифициран генетичен дефект Симптомите преминават след тонзилектомия или спонтанно след около 5 години от дебюта на заболяването. rainbowchildhospital.blogspot.com/2017/05/pfapa-syndrome.html

49 DIRA Дефект на гена за IL1RA Начало- периода на новороденото
Дистерс синдром Пустулозан обрив или ихтиозоподобен Артрит Орални улцерации Температура Ivona Aksentijevich N Engl J Med 2009; 360:

50 CANDLE синдром Хронична атипична неутрофилна дерматоза с липодистрофия и повишена температура (СANDLE) е рядко заболяване. Най- често- мутация на PSMB8 ген (6p21.3) В миналото е наричан синдром Nakajo- Nishimura или японски автоинфламаторен синдром с липодистрофия (JASL), както и синдром със ставни контрактури, мускулна атрофия, микроцитна анемия и паникулит- индуцирана детска липодистрофия (JMP). Налице са епизоди на висока температура, кожни прояви в продължение на няколко дни / седмици, които оздравяват оставяйки остатъчни пурпура-лезии, мускулна атрофия, прогресивна липодистрофия, артралгия и ставни контрактури, лицев дизморфизъм, асептичен менингит и др. Без лечение може да доведе до тежка инвалидност и дори смърт

51 CANDLE синдром

52 Boyadzhiev et al Pediatr Rheumatol Online J. 2019; 17: 19.

53 Нови автоинфламаторни синдроми
DITRA- дефект на IL-36R –антагонист, нова моногенна форма на пустулозен псориазис ASIA

54 На какво ни научиха автоинфламаторните заболявания?
Развитието на концепцията за автоинфламацията и автоинфламаторните заболявания промениха представите за автоимунните заболявания и промениха стратегията за лечение на много от тях. Не-хередитарни автоинфламаторни заболявания: Болест на Still Behcet Саркоидоза Crohn Улцеративен колит Идиопатичен увеит Псориазис Подагра Остеоартит

55

56 На какво ни научиха автоинфламаторните заболявания?
Идентифицирането на моногенните автоинфламаторни заболявания лиши от анонимност много неясни възпалителни състояния Разшири се диференциалната диагноза на неясните температурни състояния и се стесни кръга на неразпознатите такива. Откри се пътя за тяхното лечение.

57 Лечение

58 На какво ни научиха автоинфламаторните заболявания?
Доказана беше принадлежността на автоинфламаторните синдроми към първичните имунни дефицити Промени се философията на имуногенетичните изследвания при автоимунните болести, отвъд HLA- асоциациите, с изследвания на кандидат- гени и GWAS. Доказа се участие на автоинфламаторни гени в патогенезата на автоимунните заболявания

59 На какво ни научиха автоинфламаторните заболявания?
Откриха се фамилни модели на унаследен автоимунитет, от рискови фактори/гени на вродения имунитет Доказаха се генетични локуси, обединяващи орган- специфични и орган- неспецифични автоимунни заболявания Определиха нови таргети за терапия, в т.ч. и ГЕННА ТЕРАПИЯ

60 Практически съображения
Все по- широк кръг от медицински специалисти са информирани, насочено мислят за тези заболявания и ги диагностицират. Създадени са диагностични алгоритми и критерии Създадени са регистри Организации

61 Практически съображения
Генетичното изследване е ключът към откриването на тези заболявания

62 Случай 5 Weber Christian panniculitis
Рецидивиращи фебрилни епизоди Артрит на големи стави Болезнени подкожни възли Лицев едем и хиперемия Периферна микрополиаденопатия Хепатоспленомегалия Левкоцитоза, острофазова реакция Биопсия- полимонфонуклеарна инфилтрация около адипоцити без засягане на интерлобуларните фиброзни тъкани Лечение – преднизолон и хлороквин- ремисия 3 години по- късно гърчове- епилепсия

63

64 Once we accept our limits we go beyond there
Albert Einstein БЛАГОДАРЯ ЗА ВНИМАНИЕТО !


Изтегли ppt "Автоинфламаторни синдроми- отвъд хоризонта на познатото"

Сходни презентации


Реклама от Google